Mutaciones Inestables: causa de algunas enfermedades neurológicas hereditarias

Las mutaciones inestables o amplificación de tripletas constituyen un tipo de alteración genética descubierto durante la última década. En condiciones normales, regiones específicas de algunos genes están constituídas por repeticiones de una tripleta de nucleótidos como por ejemplo CAG, CGG, etc. Este nuevo tipo de mutación consiste en un aumento en la cantidad de estas repeticiones lo que causa una alteración en la expresión de dichos genes. Se les llama inestables porque se ha observado que el tamaño de la secuencia repetida varía cuando las células se dividen por meiosis o por mitosis. Esto tiene implicaciones sobre la herencia de la enfermedad y el consiguiente consejo genético y explica, en alguna medida, el carácter degenerativo de estas patologías. Se han encontrado estas mutaciones dentro o cerca de genes importantes para la función neurológica normal del ser humano. La presencia de la amplificación puede causar la inactivación del gen, alterar el transporte de los ARNm desde el núcleo al citoplasma o provocar la síntesis de un nuevo producto con funciones diferentes a la proteína original.

Algunas características comunes de las enfermedades causadas por estas mutaciones son que afectan el sistema nervioso y son degenerativas. La expresión de las manifestaciones clínicas depende de la edad. En su mayoría presentan el fenómeno de anticipación genética, en el cual las manifestaciones clínicas son más severas y se inician a edades más tempranas a través de las generaciones en una misma familia. La severidad de los síntomas correlaciona en la mayoría de los casos en forma positiva con la cantidad de repeticiones de la tripleta correspondiente.

La aparición de un individuo afectado en una familia puede indicar la presencia de familiares asintomáticos que porten el gen alterado, ya sea porque es de manifestación tardía, o porque son portadores de premutaciones. El diagnóstico molecular de estas mutaciones permite estimar el riesgo que tiene de desarrollar el cuadro clínico, de procrear individuos afectados y eliminar los temores de los familiares sanos que han heredado copias normales del gen.

Unstable mutations or amplification of triplets constitute a kind of genetic alteration discovered during the last decade. They had been found inside or near genes important for the normal neurological function of the human being. In some cases, the presence of the amplification causes the inactivation of the gene or the synthesis of a new product which functions different from the original protein.

Some common characteristics of diseases caused by the amplification of triplets are that it affects the nervous system and are degenerative in nature. The expression of the manifestations varies according to age. Most of them show genetic anticipation in which the severity of the manifestations increases with each generation and appear at an earlier age. In most cases, the severity of the symptoms is correlated positively to the size of the amplification.

The diagnosis of an affected individual in a family may indicate the presence of an altered gene in other relatives. These relatives may not present evident signs of the illness either because it is of late onset or because they carry premutations. The molecular diagnosis of these mutations is important to estimate the risk of developing the disease and/or of transmitting the illness to the descendants and to eliminate the fears of healthy relatives who have inherited normal copies of the gene.